Nguồn của nó là Hồ Itasca ở độ cao 450 mét (1.475 feet) trên mặt nước biển. Sông Mississippi dẫn nước đến hầu hết các vùng giữa dãy núi Rocky và dãy núi Appalachian, ngoại trừ các vùng được dẫn từ vịnh Hudson theo đường dẫn của Sông Đỏ, Ngũ Đại Hồ. Nó chạy xuyên qua hai bang — Minnesota và Louisiana — và được sử dụng để phân định biên giới của tám bang — Wisconsin, Iowa, Illinois, Missouri, Kentucky, Arkansas, Tennessee, và Mississippi thuộc Hoa Kỳ.